诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
【活力中国】除夕年夜饭预订火热 外卖、预制菜也迎来销售高峰******
中新网1月18日电(中新财经记者 谢艺观)“万物迎春送惨腊，一年结局在今宵。”除夕的“脚步”越来越近，年夜饭预订火热起来。
据中新财经记者了解，北京一些知名餐馆除夕年夜饭销售紧俏，部分“老字号”的除夕年夜饭包间所剩无几，有的已完全售罄。年夜饭外送服务、年夜饭预制菜品也都迎来了销售高峰。
资料图。 中新社记者 李雪峰 摄知名餐馆年夜饭预订火热
“现在除夕年夜饭的包间已经订完了，除夕中午饭也没有包间了。”17日，峨嵋酒家总店工作人员告诉记者，“除夕晚上大厅还有散桌，需要早点过来。”
据工作人员介绍，今年峨嵋酒家总店针对年夜饭推出了多种套餐，价格从699元至1888元不等。
不只是峨嵋酒家，“老字号”鸿宾楼某门店工作人员也向记者表示，今年除夕年夜饭预订特别火爆。“除夕当天的包间很早就订完了，目前一楼大厅还可以预订年夜饭套餐，但要提前过来交定金。大年初一的包间也订满了。”
除夕还未至，“老字号”曲园酒楼的员工们已经开始忙碌起来。“最近几天很忙，中午、晚上的包间爆满。”曲园酒楼工作人员称，“今年除夕年夜饭分为两轮，现在也都只剩一个小半包，除夕中午的包间已经没有了。”
除了传统“老字号”餐厅，北京知名“网红”餐厅胡大饭馆，今年首度开启年夜饭预订。“通过近期的年夜饭预订等数据，我们发现线下消费在加速恢复。今年春节预计是一个行业消费复苏的拐点。”胡大饭馆运营负责人张胜滔介绍。
某生活服务平台提供的数据显示，截至1月16日，“年夜饭”主题堂食套餐线上订单量周环比增长118%，8-10人的团圆家宴需求最旺。
线上年夜饭的接受度越来越高
在餐厅吃年夜饭难订到合适包间，不少人就将目光转向能将餐厅招牌菜送到家的年夜饭外送服务。
图为外卖年夜饭 李锐供图某外卖平台数据显示，1月4日至1月8日，“年夜饭外卖”关键词搜索量同比增长4倍，“年夜饭预订”关键词搜索量同比增长2倍，提供年夜饭菜品的商家数量相较去年同期增长20倍。
近日，中新财经记者在外卖平台搜索“年夜饭”，发现很多餐馆都推出了年夜饭外卖套餐，价格集中在几百元至几千元之间，亦有不少餐馆提供“年菜”单点服务。
面对餐馆纷纷上线年夜饭外卖，不少消费者关心，年夜饭外卖与在餐馆品尝到的菜品口味、品质是否一致。
上线年夜饭外卖的峨眉酒家总店工作人员告诉记者，“店里年夜饭外卖的菜品和现餐的品质、价格一样，可以直接在线上购买年夜饭套餐。”
“线上消费者点外卖，会越来越注重品质，尤其是像年夜饭这种家庭聚餐，只要品质到位，价格能满足不同消费者需求，那么大家对线上年夜饭的接受度也会越来越高。”中国大酒店中餐营运经理宁玉光称。
宁玉光说，随着餐饮逐渐复苏，大家的消费需求越来越旺盛，预计今年春节线上线下年夜饭会迎来一个销量高峰。
预制年夜饭也迎来销售高峰
“去年春节在北京过年，自己做年夜饭的话，准备起来麻烦，味道也没法保证，就提前买了半成品，味道还不错，今年考虑再买一些带到老家去。”目前在北京工作的小玉向记者表示。
资料图：顾客正在选购“年夜饭”预制菜。 张浪 摄如今预制菜日益普及，无论是线上平台，还是线下餐馆、超市，都能买到种类丰富的预制菜。临近春节，线上线下各渠道也抓住机会，推出了各种年夜饭预制菜品。经上海市餐饮烹饪行业协会初步统计，今年年夜饭预制菜供应量较去年同期增长近20%。
人们购买热情下，预制菜也迎来销售高峰。据商务大数据对重点电商平台监测，“2022全国网上年货节”启动后的10天内，半成品菜肴受追捧，预制菜销售额同比增长45.9%。
某生鲜电商平台数据显示，年夜饭相关菜品销量同比增长500%。该平台联名各地知名餐厅推出的“年夜饭套餐送到家”系列，一周内已被抢订8000桌年夜饭。
记者17日在某电商平台注意到，部分商家推出的预制年菜、年夜饭套餐销售火爆，有“老字号”售卖的预制年菜还出现缺货现象。
资料图：北京某大润发旗下超市年菜销售专区。 中新财经记者 谢艺观今年，大润发、盒马等商超也均推出预制年菜。在北京某大润发旗下超市，笋干牛腩、川味夹沙肉、红烧牛筋等多款预制年菜正在售卖，专区一角还竖立着“年菜火热预订中”的牌子。超市工作人员告诉记者，“现在年菜售卖得还可以，如果想要团购，可以打电话预订。”
今年，你的年夜饭准备怎么吃，在家做还是去餐馆？(完)
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